La fecha en que Santa Isabel recibió del gobernador la proclamación como pueblo fue el 17 de noviembre de 1841. Los hacendados mallorquines y de origen Europeo de la comarca estaban muy familiarizados con Santa Isabel de Hungría cuya fiesta se celebraba ese día. Para muchos esto motivó que le pusieran como nombre «Santa Isabel» al nuevo pueblo.
La Primera Guerra Mundial (1914 al 1918) fue provocada por las potencias industriales que entraron en conflicto en su lucha por dominar a otros países. Puerto Rico envió soldados en apoyo a Estados Unidos y en Santa Isabel un grupo de jóvenes fueron reclutados y despedidos con un desfile.
Las huelgas de la uniones que organizaban a los trabajadores de la industria azucarera fueron muy comunes en Santa Isabel durante las décadas del 50 y 60.
Una de las más antiguas escuelas de Santa Isabel se llama Martin Grove Brumbaugh pero pocas personas saben quien fue este personaje. Brumbaugh fue el primer comisionado de instrucción pública de Puerto Rico. El presidente de los E.E. U.U. William McKinley, lo nombró en 1900 para ocupar ese puesto.
El Regimiento decimosexto de la Guardia Nacional de Pennsylvania fue una de las brigadas clave para el ataque a Coamo que tomó el puente del barrio Descalabrado.
En agosto de 1898 las tropas del ejército estadounidense entraron a Santa Isabel a caballo con aire de triunfo. En Ponce los recibieron con alegría, en Juana Díaz con júbilo y en Coamo con tiros.
Para principios del Siglo 20, después de la invasión de los Estados Unidos, Santa Isabel era una ciudad muy limpia que se distinguía por una plaza llena de palmas y un bello jardín de flores que daba a la nueva Iglesia Católica.
En 1844 dos de los principales hacendados del nuevo pueblo, el mallorquín José Alomar y Pedro Juan Capó obtuvieron permisos del gobierno para tomar agua del río Coamo y regar sus sembrados.
El Cardenal Luis Aponte Martínez fue Párroco en la Parroquia Santiago Apóstol en Santa Isabel de 1953 a 1955 y los feligreses lo recuerdan con mucho cariño. Martinez fue el primer Cardenal puertorriqueño en la Iglesia Católica del país.