«Lo que le pasó a Santiago», fue la primer película de Puerto Rico nominada al Oscar como la mejor película en idioma extranjero en 1989 y fue filmada en parte en una residencia de Santa Isabel.
Nació en un humilde hogar en la Colonia Florida de Santa Isabel, Puerto Rico, el 20 Enero de 1940 y sus padres lo bautizaron con el nombre de Luis Guillermo Texidor. Tuvo cinco hermanos que murieron de las enfermedades de le época y nunca conoció.
Mario Ortiz fue uno de los más destacados trompetistas, arreglista y director de orquesta de Puerto Rico. Nació en Santa Isabel, Puerto Rico y falleció en San Juan de un ataque al corazón el 4 de noviembre de 1999.
La Iglesia de Santa Isabel se comenzó en 1870 y su construcción se detuvo varias veces por falta de recursos. Las Iglesias Católicas eran construidas por el estado pero por su importancia para la comunidad los hacendados y comerciantes del pueblo también contribuían. La de Santa Isabel no fue la excepción.
La Primera Guerra Mundial (1914 al 1918) fue provocada por las potencias industriales que entraron en conflicto en su lucha por dominar a otros países. Puerto Rico envió soldados en apoyo a Estados Unidos y en Santa Isabel un grupo de jóvenes fueron reclutados y despedidos con un desfile.
En agosto de 1898 las tropas del ejército estadounidense entraron a Santa Isabel a caballo con aire de triunfo. En Ponce los recibieron con alegría, en Juana Díaz con júbilo y en Coamo con tiros.
Para principios del Siglo 20, después de la invasión de los Estados Unidos, Santa Isabel era una ciudad muy limpia que se distinguía por una plaza llena de palmas y un bello jardín de flores que daba a la nueva Iglesia Católica.
El diseñador del escudo de Santa Isabel fue Ángel Vega Santana un conocido exponente de la gráfica puertorriqueña. Vega nació en Humacao y se ha destacado en el campo de la caligrafía y de la pintura.
Los mallorquines tuvieron una presencia viva en la vida de este pueblo durante todo el Siglo XIX. En el censo de 1898 en la lista de haciendas existentes además de la hacienda Santa Isabel se menciona a la hacienda «La Mallorquina» perteneciente a Don Juan Cortada.