En agosto de 1898 las tropas del ejército estadounidense entraron a Santa Isabel a caballo con aire de triunfo. En Ponce los recibieron con alegría, en Juana Díaz con júbilo y en Coamo con tiros.

Para principios del Siglo 20, después de la invasión de los Estados Unidos, Santa Isabel era una ciudad muy limpia que se distinguía por una plaza llena de palmas y un bello jardín de flores que daba a la nueva Iglesia Católica.

En los cuarenta Puerto Rico vivía una horrible pobreza y Santa Isabel con tierras que pertenecían a grandes corporaciones azucareras norteamericanas reflejaba esa situación.

En 1844 dos de los principales hacendados del nuevo pueblo, el mallorquín José Alomar y Pedro Juan Capó obtuvieron permisos del gobierno para tomar agua del río Coamo y regar sus sembrados.

Entre el 30 de agosto de 1872 al 26 de abril de 1873 varias personas de Puerto Rico le dieron libertad a sus esclavos. En Madrid, el Gobernador Superior Civil de la isla de Puerto Rico informó al Ministerio que los propietarios de esclavos comprendidos en la siguiente relación habían manumitido (concedido la libertad) a los siervos que se indica en esta lista. Al enterarse Su Majestad el Rey dispuso que se den las gracias a su Real nombre a los expresados Señores.

El Cardenal Luis Aponte Martínez fue Párroco en la Parroquia Santiago Apóstol en Santa Isabel de 1953 a 1955 y los feligreses lo recuerdan con mucho cariño. Martinez fue el primer Cardenal puertorriqueño en la Iglesia Católica del país.

El diseñador del escudo de Santa Isabel fue Ángel Vega Santana un conocido exponente de la gráfica puertorriqueña. Vega nació en Humacao y se ha destacado en el campo de la caligrafía y de la pintura.

La vagancia constituyó un serio problema de productividad entre los puertorriqueños para el siglo XIX. El pueblo de Santa Isabel en Puerto Rico no se escapó de esa situación.